Главная страница
Финансы
Экономика
Биология
Ветеринария
Сельское хозяйство
Медицина
Математика
Начальные классы
Информатика
Вычислительная техника
История
Право
Юриспруденция
Философия
Логика
Этика
Религия
Политология
Социология
Физика
Промышленность
Энергетика
Языки
Языкознание
Культура
Искусство
Автоматика
Связь
Электротехника
Химия
Другое
Воспитательная работа
Дошкольное образование
Экология
Русский язык и литература
Строительство
Классному руководителю
Геология
Физкультура
Доп
образование
Иностранные языки
География
Логопедия
Технология
Школьному психологу
ИЗО, МХК
ОБЖ
Казахский язык и лит
Обществознание
Механика
Музыка
Директору, завучу
Социальному педагогу
Психология

Фармакология средств для лечения ревматических заболеваний.. Лекция К. м н. В. М. Пчелинцев


Скачать 64.5 Kb.
НазваниеЛекция К. м н. В. М. Пчелинцев
АнкорФармакология средств для лечения ревматических заболеваний..doc
Дата13.08.2017
Размер64.5 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаФармакология средств для лечения ревматических заболеваний..doc
ТипЛекция
#17665
КатегорияМедицина

Лекция 8. К.м.н. В.М. Пчелинцев.

Фармакология средств для лечения ревматических заболеваний.
Лечение ревматических заболеваний, это прежде всего лечение вос-

палитнльного процесса с его экссудативной и пролиферативной фазами.

Э Первичная альтерация |Этиопатогенетическая

К - повышение флогогенного фактора | терапия

С - выделение медиаторов воспаления |

С С Вторичная альтерация |

У Т - стаз венозног русла |Противовоспалительная

Д А - гипоксия тканей | терапия

А Д - активация ПОЛ | НПВС

Т И - |

И Я

В

Н

А

Я

Медиаторы воспаления.

А. Биогенные амины (гистамин, серотонин).

Б. Активные полиенные белки

- кинины (брукин, к)

- калликреин

- система комплемента

- лейкотриеновы ферменты (интерлейкин I ИЛ-I)

В. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты

- простагландины

- простациклины

- тромбоксаны

- лейкотриены.

Эффекты медиаторов воспаления.

-------------------------------------------------------------------- Медиатор вазодилятация сосуд.прониц. хемотаксис боль

--------------------------------------------------------------------

гистамин | ++ +++

|

серотонин | +/- + - -

|

брадикинин | +++ + - +++

|

простагландины | +++ + +++ +

|

лейкотриены | - +++ +++ -

|

Некоторые медиаторы хронического воспаления при РА.

--------------------------------------------------------------------

Медиатор источник основные эффекты

--------------------------------------------------------------------

интерлейкин 1,2,3 макрофаги, Т-лимфоциты активизация макрофагов

--------------------------------------------------------------------

DM CS I Т-лимфоциты

--------------------------------------------------------------------

T. N. F. макрофаги

--------------------------------------------------------------------

итерферон макрофаги, эндотелиаль- множественные

ные клетки, Т-лимфоциты

--------------------------------------------------------------------

Фармакотерания НПВС, это актуальная терапия и действует на проя­ления воспаления, боль, отек, жар. Действие направлено на медиаторы воспаления и подавляют уровень образования гистамина, серотонина, подавляют действие брадикинина.

НПВС подавляют образование простагландинов которые синтезируются из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Однако воспалительный процесс поддерживает ЦОГ-2, а ЦОГ-1 от­ветственна за протективное действие на слизистую желудка и ее подавле­ние может осложняться язвами желудка.

А Р А Х И Д О Н О В А Я К И С Л О Т А

ЦОГ-1, ЦОГ-2 лейкооксигеназа

циклоэндопептидаза тромбоксаны

лейкотриены

прстациклин прстагландины

Таким образом идет подавление только циклооксигеназ, а оксигеназы других медиаторов воспаления не подавляются. Имеются препараты которые применяются при бронхиальной астме,диуретон - он подавляют липооксиге­назу.

Общие клинические свойства НПВС.

1. Неспецифический противовоспалительный эффект, тормозящее влия­ние на любой воспалительный процесс независимо от этиологии и нозоло­гических особенностей.

2. Быстрое развитие эффекта, воздействие препаратов преимущест­венно на экссудативную фазу воспаления.

3. Сочетание противоотечного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Относительно хорошая (по сравнению с глюкокортикоидами) пере­носимость, возможность длительного курсового лечения.

Диклофенак натрия блокирует боли различного генеза. Аспирин тор­мозит агрегацию тромбоцитов в дозе 300-350 мг.

Болеутоляющее действие НПВС.

Периферический компонент: снижение экссудации, снижение алгоген­ного действия, блокирование медиаторов воспаления в первую очередь простагландинов.

Центральный компонент: угнетение синтеза простагландинов участву­ющих в передаче ноцетивных афферентных импульсов в ядрах таламуса, авктивизирующих ...

История НПВС.

1827 г. - гликозид салициловой кислоы.

1838 г. - из гликозида выделена салициловая кислота.

1899 г. - столетие внедрения аспирина для лечения ревматизма.

Сейчас используется более 50 препаратов.

I. Производные салициловой кислоды:

- ацетилсалициловая кислота (аспирин, аспзол)

- салицилат натрия

- саллициламид.

II. Производные пирозолона (анальгетики/антипиретики)

- амидопирин (пирамидон)*

- анальгин (метамизол)* бутадион (фенилбутазон) баралгин

III. Производные анилина (парааминофенол)

- парацетамол (ацетомифен, панадол, эффералган УПСА)

IV. Производные пропионовой кислоты.

- ибупрофен (бруфен)

- напроксен (напросин)

- кетопрофен

- тиапрофеновая кислота (сургам).

V. Производные антраниловой кислоты.

- мефенамовая кислота

- толфенамовая кислота (клотам).

VI. Производные фенилуксусной кислоты

- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)

- алкофенон.

VII. Производные индолуксусной кислоты

- индометацин (метиндол)

- сулиндак (клинарин)

- кеторолак (кетонов, торидол

- толметин (толектин)

VIII. Оксикамы.

- пироксикам (реноксикам)

- изоксикам

- теноксикам (теноктил)

- мелоксикам (мовалис) действует на ЦОГ-2 и меньше на ЦОГ-1. Производные фенилуксусной кислоты

- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)

- артротек (диклофенак+мезопростол) за счет мезопростола обладает протективным действием в отношении ЖКТ.

- индометацин обладает мощным противовоспалительным действием, применяют в акушерстве для стимуляции заращения Баталова протока. При болезни Бехтерева является препаратом выбора. Много побочных эффектов со стороны ЖКТ и ЦНС.

- сулиндак близок к индометацину, но лучше переносится.

Оксикамы - показания остеоартрозы и ревматоидный артрит. Эти пре­параты наибольшей длительности действия из всех НПВС, не считая ре­тардных форм. Они имеют период полувыведения более 30 часов и назнача­ются 1 раз в сутки.

Комплаенс - соблюдение пациентом предписанного лечения и при од­нократном приеме комплаенс соблюдается в большом проценте случаев

Препарат нового поколения оксикамов это милоксикам (мовалис), он лучше переносится и хорошо подавляет воспалительный процесс.

Сравнительная характеристика НПВС.

---------------------------------------------------------------------

Препарат |Активность| |Т 50| Доза препарата |Кратн.

| | | ---------------------

| | | | разовая |суточная|

---------------------------------------------------------------------

Индометацин | 15 | 2-4 | 7 |0,025-0,03|0,1-0,15| 2-3

| | | | | |

диклофенак | 12 | 0,5-1 |2-3 |0,025- | |

| | | | | |

пироксикам | 8 | 2-3 | 48 |0,02 | | 1

| | | | | |

напроксен | 5 | 2-3 | 13 | | |

| | | | | |

кетопрофен | 5 | 5 | 10 | | |

| | | | | |

ибупрофен | 2 | 1-2 | 1-2| | |

Основные побочные эффекты НПВС.

1. Поражение желудка и кишечника (диспепсия, гастрит, язва). Свя­зано с подавлением протективного действия простагландинов.

2. Аллергические реакции (зудящая сыпь, риниты, бронхоспазм).

3. Поражение паренхиматозных органов (гепатит, интерстициальный нефрит, сосочковый некроз).

4. Нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоци­топения, анемия). Пирозолон не стали применять.

5. Влияние на ЦНС (головная боль, вялость, головокружение, сниже­ние слуха и зрения).

6. Сердечно-сосудистая система ( задержка натрия и воды, артери­альная гипертензия). Они препятствуют действию диуретиков и антигипер­тензивных средств и дозу последних надо увеличивать.

7. Беременность и кормление (тератогенное действие особенно аспи­рин).

Сравнительная характеристика побочных действий на органы.

---------------------------------------------------------------------

Препарат | Поражение органов и систем

-------------------------------------------------------

| ЖКТ | Других органов и систем

-------------------------------------------------------

|ульцерог.|диспепсич.|кроветвор.|печень | почки

---------------------------------------------------------------------

Парацетамол | +/- | + | ++ | + | +

| | | | |

Аспирин | +++ | ++++ | + | + | ++

| | | | |

| | | | |

Г Л Ю К О К О Р Т И К О И Д Ы

Применяются только в случаях экссудативного и пролиферативного воспаления. Они метаболизируют в печени и выводятся почками. ГК дейс­твуют на специфические рецепторы клетки, проникают в ядро и действуют на уровне ДНК и РНК и многофакторный механизм действия с этими особен­ностями глюкокортикоидов и это позволяет применять их в пролифератив­ную фазу воспаления.

Основные механизмы действия.

1. Предотвращают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления.

2. Индукция синтеза липокортина ингибитора активности фосфолипазы А2.

3. Оказывает подавляющее влияние на Т-лимфоциты.

Влияние ГК на имунитет.

1. Нарушают кооперацию лимфоцитов с макрофагами.

2. Угнетают продукцию IgG и уменьшают проявления аллергии.

3. Снижают чувствительность тканей к гистамину.

4. Препятствуют выбросу гистамина из тучных клеток и стабилизиру­ют тучные клетки.

5. Стабилизируют лизосомы.

Глюкокортикоиды влияют на синтез биологически активных веществ, они блокируют действие фосфолипазы А2 и уменьшают образование арахидо­новой кислоты и снижают количество не только простогландинов но и лей-

котриенов и действие их более мощное чем у НПВС. Они активно подавляют

экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Но у них и много по­бочных эффектов.

СИСТЕМНЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДЫ (Правило Харриса)

Препарат

Сравнительная противо­воспалительная активность

Эффективная доза

Гидрокортизон

1

20

25 мг

Преднизолон

4

5 мг

Триамцинолон

5

4 мг

Дексаметазон

25

0,5

0,75 мг

Эффективность ГК

Эффективность

Ежедневное прим.

|Примен

Значит. улучшение

Улучшение

Не эффективое

10,1%

63,1%

26,8%

| 27,3%

| 70,5%

| 2,2%

Частота побочн. явлений

117 (78%)

| 13(5,4%)

Всего больных

149

| 22

Выбор препарата определяются побочными эффектами и способностью задержки натрия и воды. Триамсинолон и дексаметазон обладают наимень­шими побочными эффектами. Триамсинолон вызывает дистрофию мышц и при миопатиях его не назначать.

Преднизолон имеет умеренное ульцерогенное действие.

Дозы не высокие 20-30 мг по преднизолону, схемы назначения раз­личные, может быть ежедневное назначение с учетом циркадного действия и основную дозу в утренние часы. Если 2 раза в день, то 2/3 утром и 1/3 днем, если 3 раза, то 1/2 дозы утром, 1/4 днем и 1/4 вечером. При снижении доз начинают снижение вечерних доз.

Альтернирующая схема - 20 мг 1 раз в двое суток. Эта схема часто применяется при РА и бронхиальной астме.

Побочные действия глюкокортикоидов.

1. Угнетение функции коры надпочечников.

2. Поражение желудка и кишечника.

3. Кушингизация.

4. Изменение эмоционального и нервно-психического статуса.

5. Остеопороз.

6. Асептический некроз костей.

7. Миопатии.

8. Васкулиты.

9. Нарушение имунного статуса.

10. Стероидный диабет.

11. Синдром отмены.

12. Тромбофлебиты.

13. Нарушение менструального цикла.

14. Задержка роста.

15. Появление угрей на теле.

П Р Е П А Р А ТЫ Д Л И Т Е Л Ь Н О Г О П Р И М Е Н Е Н И Я

1. Хинолиновые препараты (делагил и плаквинил).

2. Препараты золота

3. D-пенициламин

4. Салазосульфаниламиды (сульфасалазопиридазин)

5. Цитостатики и иммунодепрессанты

Общие свойства антиревматических препаратов длительного действия.

1. Медленное развитие терапевтического эффекта в отличие от НПВС и оценка эффективности через 3-4 месяца лечения.

2. Глубокое подавление проявлений болезни, снижение клинических и лабораторных признаков воспаления, замедление темпов деструкции костей.

3. Сохранение признаков улучшения или ремиссии в течение несколь­ких месяцев после отмены препарата.

4. Частые и серьезные побочные эффекты.

Механизм действия аминохинолинов.

- связь с нуклеиновыми кислотами определяет слабое имунодепрес­сивное действие

- стабилизация лизосомальных мембран, угнетение выхода протеоли­тических ферментов

- торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов

- связывание свободных радикалов, уменьшение их повреждающего действия на соединительную ткань.

Эти эффекты позволяют длительно подавлять воспалительный процесс, они обладают меньшими побочными эффектами и являются первыми препара­тами длительного действия.

Хлорохин (делагил) 250 мг 1-2 раза в день.

Плаквинил 200 мг 1-2 раза в день.

Срок развития эффекта через 3-6 месяца, плаквинил лучше перено­сится.

Побочные эффекты - кожный зуд, лейкопения, головокружение, голов­ная боль, тошнота, отложение пигмента в роговице, ретинопатии.

Механизм действия препаратов золота.

- угнетение активности комплемента

- торможение функции макрофагов и нейтрофилов

- снижение активности антителопродуцирующих клеток, угнетение об­разования ревматоидного фактора

- угнетение синтеза простагландинов и выхода гидралаз из лизосом. Препараты золота аккумулируются в синовиальной жидкости и дли-

тельно действуют после отмены препарата.

Ауротиопрол в/мышечно 17-34 мг 1-2 раза в сутки.

Ауротиомалат в/мышечно 10 мг в I неделю

20 мг во II неделю

50 мг с III по XX неделю

50 мг поддерживающая доза 6 месяцев. Ауронофин внутрь 3-6 мг ежедневно за 1-2 приема. Срок развития

эффекта 4-6 месяцев.

Побочные эффекты - дерматит, стоматит, гастроэнтерит, поражение почек и печени, лейкопения и тромбоцитопения.

D-пенициламин - при дальнейшем прогрессировании ревматоидного артрита.

- ингибирует активность В-лимфоцитов и Т-хелперов

- подавляет синтез коллагена и нормализует соотношение между его фракциями.

250-750 мг 1 раз в день и поддерживающая доза 250 мг, срок от 3 до 8 месяцев.

Побочные эффекты - кожная сыпь, диспепсия, поражение печении по­чек и цитопения.

Цитостатики, метотрексат антагонист фолиевой кислоты имеет слож­ный механизм действия ингибирует фермент дегидрофолатредуктазу, кото­рая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Это

нарушает синтез тимидиловой кислоты и пурина, что в свою очередь, по­давляет синтез ДНК и белка.

Азотиоприн - воздействует на синтез ДНК и РНК, тормозит экспансию иммунокомпетентных клеток, зависимый от Т-клеток имунный ответ. Доза 100-150 мг в сутки.

Циклофосфан - оказыват цитостатическое и иммунодепресивное дейс­твие 100-200 мг в сутки.

Хлорбутин - Обладает цитостатическим эффектом, который связан с нарушением репликации ДНК. Избирательно действует на лимфоидную ткань. Дозы 6-8 мг в сутки.

Метатрексат 7,5 мг в неделю интервал между приемами 12 часов. Схема назначения следующая:

1. Понедельник вечером после ужина 2,5 мг.

2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов и до следующего поне­дельника, не чаще.

Побочные эффекты - угнетение функции костного мозга, канцероге­нез, азоспермия, поражение слизистой полости рта, желудка и мочевого пузыря.

Переспективы:

- синтез селективных препаратов действующих на ЦОГ-2.

- синтез ингибиторов лейкотриенов, сейчас они используются для лечения аспириновой астмы

- синтез препаратов ингибирующих простагландины

- поиск моноклональных антител к лейкотриенам и антител редуциру­ющих интерлейкины.
написать администратору сайта