Главная страница
Навигация по странице:

  • Содержание

  • Соматотропин-рилизинг-гормон

  • Соматотропин-рилизинг-гормон

  • Значение белка p53. Информация о статье История статьи


    Скачать 25.7 Kb.
    НазваниеИнформация о статье История статьи
    АнкорЗначение белка p53
    Дата05.08.2019
    Размер25.7 Kb.
    Формат файлаdocx
    Имя файлаP53.docx
    ТипИнформация
    #57925

    Подборка по базе: Доклад. История Средних веков..docx, реферат история.docx, Статья История таджикского художественного перевода проблемы вза, реферат история -118239.rtf, Смирнова ВН МНМ-17 История.docx, 3 Махова ИСТОРИЯ РТ.docx, сөж ШАМЕТОВА сред. история КЗ.docx, сөж ШАМЕТОВА сред. история КЗ.docx, ОБРАЗЕЦ ОФОРМЛЕНИЯ СТАТЬИ.doc, 1.1. история конст права на инф.docx.

    P53, Соматотропин-рилизинг-гормон, воспаление и рак

    Авторы: Nektarios Barabutis ,Andrew V. Schally, Agnieszka Siejk
    Информация о статье:

    История статьи:

    Получено 18 июля 2018 г.

    Получено в исправленном виде: 10 октября 2018 г.

    Принята: 10 октября 2018

    Доступна онлайн: 19 октября 2018

    Ключевые слова:

    Факторы роста

    Онкология

    Барьерная функция


    Краткое содержание
    Р53 является транскрипционным фактором, который очень часто мутирует и приводит к злокачественным новообразованиям. Одна из основных его функций это регулирование важных элементов клеточной активности, таких как клеточный цикл, старение и апоптоз. Так как воспаление и рак взаимосвязаны через общий патогенез , P53 может подавлять воспаление в большинстве тканей организма. GHRH (Соматотропин-рилизинг-гормон(соматолиберин)) – это - это пептид гипоталамуса с большой способностью воздействовать на сложные сети, клеточной регуляции через GHRH - специфические рецепторы. Антагонистические и агонистические аналоги GHRH были разработаны для клинического применения, включая лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака простаты и рака легких, диабета и нейродегенеративных заболеваний. Суть этой статьи - это защитная роль P53 против воспаления и рака и подчеркивает p53 - опосредованное благотворное действие антагонистов GHRH при различных заболеваниях человека.

    Содержание

    1. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
    1.1. P53: Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
    1.2. P53 подавляет как воспаление, так и рак. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
    1.3 Эффекты антагонистов GHRH против воспаления и рака вовлекают P53. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
    1.4. Сверхпроницаемость сосудов: признак воспаления и рака. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
    1.5. P53 подавляет сосудистую гиперпроницаемость при раке. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
    1.6. Р53 и проницаемость сосудов в незлокачественных тканях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
    2. Выводы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
    2.1. Нерешенные вопросы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
    2.2 Стратегия поиска и критерии выбора. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 Подтверждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 Рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561

    Введение
    1.1 P53: Предисловие
    «Страж генома» был впервые обнаружен в 1979 году в комплексе с большим Т-антигеном вируса обезьяны 40 (SV40). Так как р53 был очень распространен в злокачественных опухолях, и был сделан вывод, что он способствует злокачественным новообразованиям. Множество исследований показали, что P53 может вступать в синергические отношения с установленными онкогенами для «превращения» нераковых клеток в злокачественные и ускорять метастазирования «in vivo». Следовательно, P53 был объявлен онкогеном, ответственным за злокачественные трансформацию клеток.
    Предварительные данные о том, что P53 может быть опухолевым супрессором, было впервые предоставлено в 1984 году, когда это было выявлено несколькими независимыми группами ученых, которые открыли, что этот протеин необходим, для подавления рака. Удивительно то, что когда разные лаборатории сравнивали свои последовательности клонов кДНК, стало понятно, что каждый клон был разным. После кропотливых усилий был сделан вывод, что эти эксперименты действительно проводились не с диким типом P53, а с его мутировавшей версией. Мутантный P53 обильно присутствует в раковых опухолях, и это способствует их росту, отключая работу P53 «дикого типа», а также из-за мутации приобретает новые и патологические функции. Вышесказанное относится к накоплению тех мутаций P53, которые увеличивают онкогенную способность мутированного P53 и обеспечивают более высокую опухолевую резистентность против противоракового лечения.
    P53 оказывает транскрипционную активность благодаря способности сильно связываться с конкретными областями ДНК. Р53 дикого типа способен реагировать на множество клеточных раздражителей и стрессов, таких как онкогенные превращения, а также нарушения структуры и целостности ДНК. После активации P53 дикого типа обладает способностью оказывать транскрипционную активность, которая может замедлять прогрессирование клеточного цикла, чтобы «сигнализировать» о развитии старения и / или вызвать клеточную гибель в результате апоптоза. Этот «Страж генома » стал привлекательной темой биологических основах рака. Способность этой молекулы контролировать раковую трансформацию инициировал интенсивные усилия по разработке методов лечения рака на основе P53. Такие методы лечения включают вакцины на основе P53, а также активацию P53 путем активации транскрипции и нарушения ядрышка.

    1.2. P53 подавляет как воспаление, так и рак

    В настоящее время хорошо известно, что воспаление может способствовать инициированию и поддержанию нерегулируемой клеточной пролиферации, которая может привести к образованию и росту опухоли. О связи между раком и воспалением впервые стало известно в XIX веке. Весомые доказательства подтверждают вышеупомянутую связь, поскольку хроническое воспаление создает соответствующие благоприятные условия для роста рака. Хотя концепция, что рак и воспаление тесно связаны, изначально не была очень привлекательной, несколько линий доказательств теперь говорят об обратном.
    В всем мире считают, что факторы вовлеченные в процесс хронического воспаления (т.е. микробные инфекции и аутоиммунные заболевания) способствует ускорению онкогенеза. Интересно, что препараты, которые проявляют сильную противовоспалительную активность, связаны с низким числом инцидентов, инициировавших канцерогенез. Данные связанного с раком воспаления при злокачественных новообразованиях включают наличие воспалительных факторов, а также восстановление тканей и ремоделирование похожие на воспалительные состояния. Кроме того, последние исследования сосредоточены на сходстве заживления ран и раковой трансформации , начиная со второй стадии заживления ран воспалительного процесса.
    Генетические события могут привести к опухолевым превращениям путем мутации или подавление противораковых генов, таких как P53. Трансформированные клетки могут продуцировать медиаторы воспаления, которые образуют воспалительное пространство , для которого нет предшествующих условий для воспаления. Инфекции и воспаление может увеличить частоту канцерогенеза в ткани-мишени посредством активации ядерного фактора-κB (NF-κB) и гипоксия - индуцибельный фактор 1α (HIF1α).Эти белки регулируют транскрипцию медиаторов воспаления, которые активируют так же ключевые внутриклеточные компоненты в стромальных и опухолевых клетках. Эти изменения приводят к появлению недавно созданной, связанной с раком воспалительной микроокружающей среды.
    Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) активно участвует в развитии канцерогенеза, так как он может индуцировать иммуносупрессию. STAT3 подвергается различным посттрансляционной модификации (то есть фосфорилирование) и гомодимеризация. В дальнейшем, он обладает способностью перемещаться из цитоплазмы в ядро ​​и сильно связаться с конкретными областями ДНК. Все эти мероприятия увеличивают производство внутриклеточных компонентов, которые влияют на злокачественные новообразования. Недавно было открыто то, что при раке щитовидной железы STAT3 парадоксально является негативным регулятором роста опухоли. Таким образом, амбивалентная роль фактора этой транскрипции для данного
    типа рака указывает на то, что подавление этой молекулы при злокачественных новообразованиях следует рассматривать с осторожностью. В частности, новые терапевтические подходы к раку не должны сосредоточены исключительно на ингибировании STAT3, а на тех посттрансляционных модификациях, которые обладают установленным свойством «запускать» онкогенез.
    Два основных типа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а именно Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и эмфизема в настоящее время считаются связанными с высокой частотой легочных злокачественных новообразований. Общие факторы риска для всех этих патологий: курение, воздействие аналогичных токсичных элементов окружающей среды и нездоровая зависимость (то есть курение). Различные исследователи продемонстрировали, что ХОБЛ способствует развитию опухолей, независимо от вдыхания дыма. ХОБЛ пациенты часто демонстрируют наибольший риск выявления злокачественных новообразований легких по сравнению с курильщиками без ССЗ.
    С раком и воспалением сосуществуют состояния, связанные положительной ауторегуляторной петлей и неудивительно, что P53 чрезвычайно эффективен в подавлении воспалительных реакций множеством способов. Большое количество исследований было сосредоточено на точных механизмах, с помощью которых P53 действует для подавления воспаления. Примечательно, что Р53 подавляет основной воспалительный фактор транскрипции NF-κΒ.
    Как P53, так и NF-κB являются звеньями одной цепи патогенеза, которые протекают внутриклеточно в ответ на внешние и внутренние раздражители. В условиях отсутствия факторов стресса -- они, по-видимому, связаны со своими супрессорами / негативными регуляторами. Однако при стрессе эти белки высвобождаются из соответствующих им отрицательных ингибиторов и перемещаются в ядро. Это место, где они осуществляют свои транскрипционные возможности, модулируя через транскрипцию многочисленных чувствительных генов [21]. Оба пути дерегулируются при раке, но их активация оказывает противоположные эффекты. NF-kB защищает клетки от апоптоза и способствует росту клеток. Но с другой стороны, активация P53 ответственна за подавление опухоли . Все больше экспериментальных данных выявили взаимные антагонистические отношения между P53 и NF-κB. Провоспалительные NFκB-индуцированные цитокины могут подавлять транскрипционную активность P53 и реагенты, которые снижают активность NF-κB, вызывают эффекты, опосредованные P53.
    Воспалительная инфильтрация легкого вследствие модификации ДНК более тяжело протекает у мышей без Р53 по сравнению с мышами дикого типа. Более того, мыши, экспрессирующие мутант P53, более склонны к воспалению кожи, чем мыши дикого типа. Кроме того, нулевая группа мышей P53 более чувствительна к гастроэнтериту и миокардиту, чем контрольная группа, и P53 являлся общим ингибитором воспаления, так как он противодействует NFkB . В экспериментальной модели LPS – индуцированного повреждения легких, воспалительные медиаторы от P53 – у нулевой группы мышей показало более устойчивые ответы на LPS и были более склонны к этому эндотоксину по сравнению с диким типом мыши . P21 - это прямая нижняя цель P53. Р21 у нулевой группы мышей оказывает воспалительные реакции, которые аналогичны таковым у P53 нулевой группы мышей. В частности, эти мыши очень чувствительны к LPS и демонстрируют высокие уровни активности NFκΒ. Кроме того, увеличивается продукция цитокинов.
    Это недавно было доказано как in vivo, так и in vitro в клетках различного происхождения, что мутант P53 индуцировал опухолевый рост, усиление клеточной инвазии, запускаемой TNF-a. Кроме того, мутированный р53 «оркестрировал» TNF-индуцированную активацию обоих NF-kB и JNK воспалительные сигнальные каскады. Было доказно, что Дикий тип P53 подавляет чрезмерное производство внутриклеточных Активных Видов Кислорода, которые могут привести как к воспалению, так и к ускорение рака. В таких случаях P53 действует как антиоксидантный фактор транскрипции, который повышает продукцию этих белков и устраняет внутриклеточную продукцию свободных радикалов . P53 связывается с опухолевым супрессором miRNA miR-34, который транскрипционно активируется P53. То, что miR-34 способен противостоять развитию рака и инфильтрация иммунных клеток в экспериментальном субъектах , инфицированных лентивирусом, который усиливает экспрессию miR-34.

    1.3 Эффекты антагонистов GHRH против воспаления и рака вовлекают P53

    Соматотропин-рилизинг-гормон [GHRH (1–44) NH2] - гормон гипоталамуса, состоящий из 44 пептидов, и его биологическая активность сохраняется в первых 29 пептидах [GHRH (1–29) NH2] [31]. Антагонисты Соматотропин-рилизинг-гормон (GHRH), представляет собой пептидный аналог сильных противоопухолевых и противовоспалительных эффектов. Эти антагонисты GHRH представляют собой наиболее продвинутый терапевтический подход к разнообразным злокачественным новообразованиям, поскольку они «нацеливаются» на опухолевые клетки и практически исключают их потенциал роста как «in vivo», так и «in vitro».
    Антагонисты GHRH подавляют рост различных экспериментальных видов рака, таких как рак предстательной железы, молочной железы, яичников и почек, рак легких, рак поджелудочной железы и колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, остеогенные саркомы, рак щитовидной железы, злокачественные глиобластомы, а также острый миелоидный лейкоз. Кроме того, терапевтическая способность антагонистов GHRH, усиливает противовоспалительную активность , что было доказано в исследованиях, показывающих связь этих эффектов с P53. При раке простаты LNCaP, было доказано, что антагонист GHRH JMR-132 оказывает свое действие посредством индукции P53. Эти раковые клетки обрабатывали двумя дозами антагониста GHRH JMR-132, а также GHRH (1–29) NH2. P53 уровни белка были повышены в клетках, обработанных 0,1 мкМ и 1 мкМ антагониста GHRH JMR-132 и подавляется в тех, которые были инкубированы с 0,1 мкг и 1 мкг GHRH (1–29) NH2 по сравнению с контролем. Было показано, что агонист GHRH JI-32 подавляет P53 как в 0,1 мкМ, так и в 1 дозе. Кроме того, активированного NFκB было меньше в клетках, обработанных антагонистом GHRH JMR-132 (1 мкл) и увеличенное срерджание в тех опухолях, которые были заражены 1 мкг GHRH (1–29) NH2. Эти наблюдения подтверждаются взаимной регуляцией между P53 и NFκB. Индукция опухолевого супрессора р53 подавляет NF-κB, тогда как активация NF-κΒ приводит к супрессии P53.
    В другом исследовании подавление пролиферации в клетках A549 путем антагониста GHRH MZ-5-156 (1 мкл, 0,1 мкл) былл связанл с индукцией P53, а также с подавлением iNOS, COX-2 и активного NFkB. В сравнении, 1 мкг и 0,1 мкг GHRH (1–29) NH2 оказывали его митогенное воздействие на эти раковые клетки путем подавления всех этих медиаторов воспаления. Группа Киарис ранее показала, что p21, нижестоящая мишень P53, важна для противораковой активности антагонистов GHRH. Stangelberger et al. Предоставила доказательства, что защитные эффекты антагониста GHRH MZ-J-7-138 на рак простаты, связаны с индукцией р53 дикого типа. В частности, этот антагонист подавлял рост ПК-3, DU-145 и MDA-PCa-2b ксенотрансплантаты у голых мышей с помощью индукции P53. Примечательно, что ссе три рака экспрессируют GHRH-специфические рецепторы . В другом исследования, наиболее продвинутые антагонисты GHRH серии MIAMI предотвратили рост линий раковых клеток RWPE-1, LNCaP и PC3 путем рекрутирования «стража генома» и опухолевый супрессор P53. В самом деле, P53 и его нижестоящая мишень p21 опосредовали действие антагониста GHRH JMR-132 в клеточных линиях рака эндометрия Ishikawa и ECC1
    Значение P53 против заболеваний человека подчеркивается тот факт, что P53 также, по-видимому, частично опосредует сильные эффекты Цетрореликса (антагонист LHRH) в пересеченных кондиционированных средах из клеток эпителия и стромы простаты. WPMY-1 клетки предстательной железы человека и клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека BPH-1 подвергали обработке цетрореликсом. Этот антагонист индуцировал экспрессию P53 и ингибировал рост обеих клеточных линий, в то время как он подавлял STAT-3 путь.
    Разработка новых и целенаправленных терапевтических подходов против различных заболеваний человека и патофизиологических состояний имеет первостепенное значение в переводной научной литературе и медицине. Убедительные доказательства подтверждают защитную роль P53 против болезней человека, включая воспаление и рак. Антагонисты GHRH представляет класс пептидных аналогов, которые индуцируют P53 в пораженных клетках для восстановления здоровья человека и усиления клеточной защиты. Потому что агонистические и антагонистические аналоги GHRH регулируют уровень экспрессии Р53, мы предполагаем, что эти пептиды могут быть использованы в различных патологических состояниях, которые вовлекают P53. Дальнейшие исследования могут быть сосредоточены на точных механизмах, с помощью которых аналоги GHRH регулируют экспрессию P53 (фосфорилирование P53), поскольку эти посттрансляционные модификации влияют на активацию и протеасомная деградацию Р53. Кроме того, эксперименты in vivo, которые будут использовать генетически модифицированных мышей, которые не экспрессируют, или сверхэкспрессируют P53, покажет точную роль этой молекулы в действии антагонистов GHRH против воспаления и рака.


    написать администратору сайта