Главная страница

Лекция Тератогенез. Тератогенов, так и вследствие генетических изменений мутаций. Является предметом науки тератологии


Скачать 142.5 Kb.
НазваниеТератогенов, так и вследствие генетических изменений мутаций. Является предметом науки тератологии
АнкорЛекция Тератогенез.doc
Дата06.11.2017
Размер142.5 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаЛекция Тератогенез.doc
ТипДокументы
#24710

Подборка по базе: Обязательства вследствие неосновательного обогащения.docx

ТЕРАТОГЕНЕЗ
Тератогенез – (от греч. teratos – урод, чудовище) – возникновение уродств (уродов) в результате нарушения нормального хода онтогенеза как под воздействием внешних факторов – тератогенов, так и вследствие генетических изменений – мутаций. Является предметом науки тератологии.

Развитие организма, как мы уже знаем – сложное сочетание процессов, обусловленных генетическими и эпигенетическими факторами. Любое их нарушение приводит к порокам или аномалиям развития. Врожденные пороки – структурные нарушения, которые возникают до рождения, выявляются сразу или через некоторое время и приводят к нарушению функций органа или системы органов. Врожденные аномалии не вызывают нарушения функций органов (например, зеркальные отражения ассиметричных органов – сердца, печени и т.п.).

Особенно важны врожденные пороки:

  • Они являются причиной около 20% смертей в неонатальном периоде.

  • Это природные эксперименты, предоставляющие неоценимый материал для исследований.

Значимость таких исследований иллюстрируется следующими цифрами. Известно, что 7 из 100 детей имеют серьезный(е) дефект(ы), заметный(е) при рождении, еще у 7% они становятся очевидными к концу первого года жизни. В последней трети ХХ века около 1,4 миллиона детей в мире ежегодно рождались с одним или несколькими значительными пороками (Мажуга П.П., Хрисанфова Е.Н. Проблемы биологии человека. Киев, Наукова думка, 1980). Надо полагать, что в связи с ростом народонаселения на планете и ухудшением социальной и экономической ситуации эти цифры могут быть скорректированы только в сторону увеличения.
КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ
Существует множество подходов к классификации врожденных пороков (ВП), что является отражением неясности и недостаточного понимания проблем тератогенеза.

1. В зависимости от причины выделяют ВП

  • Наследственные – вызываются изменением геномов гамет, следовательно, зигота с самого начала несет генную, хромосомную или геномную мутацию.

  • Экзогенные – вызываются влиянием тератогенных агентов (лекарства, БАДы, вирусы, бактерии, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и т.п.), действующих в период эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.

  • Мультифакториальные – развиваются под действием как генетических, так и экзогенных факторов. Таких пороков большинство. Сюда же относятся пороки с невыясненными причинами.

2. В зависимости от стадии, на которой действуют тератогены, различают
гаметопатии; развитие не идет, и зародыш погибает;

бластопатии;

эмбриопатии – с 15 дня до 8-ми недель – основа ВП;

фетопатии – с 10-ти недель, характерны негрубые морфологические нарушения и отклонения общего типа (снижение массы тела, задержка умственного развития, функциональные нарушения и т.п.). Эмбриопатии и фетопатии наиболее важны в развитии патологий будущего индивида.

NB! По разным данным от 20 до 70% зародышей не доживает до рождения. У большинства аномалии обнаруживаются на доимплантационных стадиях и в период имплантации: они либо не могут имплантироваться, либо не могут закрепиться в матке и спонтанно абортируются еще до того, как женщина узнает о беременности. Так, в одном из исследований с помощью чувствительного иммунологического теста у 112 женщин была установлена беременность через 8–9 суток после оплодотворения, но в дальнейшем у 67 из них не обнаружилось никаких признаков беременности.

3. По филогенетической значимости выделяют ВП

  • филогенетически обусловленные (по виду напоминают органы хордовых и позвоночных)

    Анцестральные (атавистические), напоминающие органы предковых форм или их зародышей

    Аллогенные (от греч. allos – другой), напоминающие органы родственных современных или древних, но боковых ветвей животных

    Примеры

    Несращение дужек позвонков, шейные или поясничные ребра, несращение твердого неба, хвостовые позвонки, несращение жаберных дуг, недоразвитие моче-половой перегородки и т.п.

    Ластоподобные конечности (нерасхождение фаланг пальцев, укорочение костей), правосторонняя дуга аорты, множественные молочные железы и т.п.

  • нефилогенетические (не имеют аналогов у нормальных предковых или современных форм) – результат нарушения эмбриогенеза, но не отражают филогенетических закономерностей.

Двойниковые уродства

Эмбриональные опухоли (тератомы)

Результат самостоятельного развития первых двух бластомеров и разные степени их сращения (сиамские близнецы)

Локализуются преимущественно в яичниках, семенниках, реже в других органах, похожи на остатки уродливого плода, содержат практически все типы тканей. Их источником служат дезорганизованные популяции недифференцированных эмбриональных клеток, вышедших из-под контроля индукторов (нарушения директивных индукций). Могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.


4. По месту локализации (анатомо-физиологический принцип, положен в основу классификации, используемой Всемирной Организацией Здравоохранения) выделяют

  • пороки развития позвоночника – различные варианты расщепления позвоночника (от скрытой формы – отсутствия спинных дуг и остистых отростков до широкой расщелины). Это результат нарушения индукционного воздействия хорды, спинного мозга и спинно-мозговых узлов на миграцию клеток склеротомов, из которых образуются дуги позвонков.

  • Пороки развития спинного мозга. Сопрягаются с пороками позвоночника. Максимальное выражение – открытый в виде желоба или пластинки спинной мозг (нарушение первичной эмбриональной индукции, когда нервные валики не сворачиваются в трубку при ослаблении воздействия хорды или влияния тератогенов на нейроэктодерму).

  • Пороки развития головного мозга:

анэнцефáлия – недоразвитие переднего мозга;

гидроцефáлия – водянка мозга (скопление спинномозговой жидкости);

Голопрозэнцефáлия – неразделение полушарий. Эти пороки связаны с нарушением миграционных процессов в передней части нервной трубки.

  • Пороки развития пищеварительной системы – недоразвитие (гипогенезия) или полное отсутствие развития (агенезия) участков пищеварительной трубки или ее производных, отсутствие естественных отверстий, просветов между частями, сужение канала (стеноз), его заращение (атрезия) и т.д. Являются результатом сосудистой недостаточности, воспалительных процессов или генетических нарушений. Например, тяжелый порок атрезия пищевода состоит в том, что передний участок пищевода заращен и заканчивается слепо, а задний чаще всего соединен с трахеей (в 5% случаев имеет генетическую природу). У нас в Барнауле квалификация хирургов позволяет восстановить хирургическим путем пищевод новорожденного. Порок развития средней кишки – сохранение остатков желточного протока встречается у 2% населения, (из них 80% мужчины). В прямой кишке – нарушение разделения клоаки на моче-половой синус и прямую кишку.

  • Пороки сердечно-сосудистой системы. Считаются самыми распространенными (6–10 случаев на 1000 новорожденных). Встречаются десятки разновидностей. Примерами могут служить

эктопия сердца – расположение вне грудной полости в результате нарушений его перемещения с места формирования (в шейной области) в переднее средостение. Вызывает гибель после рождения.

правосторонняя дуга аорты – нарушение дифференцировки эмбриональных артериальных дуг. Проявления зависят от степени сдавления пищевода и трахеи.

–различные нарушения сообщения предсердий и желудочков.

Существуют пороки развития и других систем органов, но мы не будем на них останавливаться в данной лекции. Несмотря на высокий статус реально в исследовательской практике эта классификация не закрепилась, так как ВП почти всегда множественные. Например, аномалии мозга сопрягаются с дефектами черепа и лицевой области головы, патология костно-мышечной системы – с пороками кровеносной, атрезия пищевода в 50% случаев сочетается с пороками самых разных органов и систем, таких как сердце, желудок, кишечник, лицевая часть черепа, головной мозг и т.д.

5. По распространенности в организме выделяют ВП

  • Изолированные (одиночные). Например, нарушение ферментной системы – целиакия (не усваивается пшеничный белок глютен). Это, скорее, аномалия, чем порок.

  • Системные (в пределах одной системы).

  • Множественные (в органах двух и более систем).

  1. По конкретным нарушениями структуры ткани или органа – анатомо-гистологическая классификация, одна из самых распространенных. Большинство исследователей согласны с 7-ю – 8-ю основными категориями, хотя к основной группе часто добавляют свои в зависимости от интересов исследования. Выделяют следующие основные категории ВП:

    • Агенезия – остановка развития на ранних эмбриональных стадиях, или отсутствие органа. Например, агенезия почек, языка, наружных гениталий и т.д.

    • Гипоплазия (гипогенезия) – незавершенность развития органа или его отдельной части, уменьшение размеров органа в сравнении с нормой. Например, гипоплазия (инфантилизм) матки (3–7 см) ведет к бесплодию женщины.

    • Гиперплазия (гипергенезия) – избыточное развитие какой-либо части плода, например увеличение числа

пальцев – полидактилия;

яичек – полиорхидия;

молочных желез – полимастия.

  • Эктопия – аномальное расположение органа или его частей, например, эктопия сердца, хрусталика (сочетается с разнообразными пороками лицевой части зародыша).

  • Персистирование – сохранение эмбриональных органов или структур, которые при нормальном развитии исчезают. Например, сохранение

– связи между щитовидной железой и глоточным эпителием (в виде канала;

–анальной мембраны;

– прямой кишки и мочеполовых протоков (персистирование клоаки).

  • Гетероплазия – нарушение дифференцировки отдельных тканей в период эмбрионального развития, например, аномальное развитие коры головного мозга.

  • Дисхрония – ускорение или замедление развития зародыша в целом или отдельных тканей и органов, например,

новорожденные дети до 8 и более кг весом;

– опережающее развитие головы и мозга.

Дисхрония может быть не связана с патологическими процессами.

Так, 28.09.2007 в роддоме г. Алейска родился самый крупный в мире ребенок третьего тысячелетия (на тот момент), девочка Надя Халина, весом 7 кг 750 г. при росте 56 см (11-й ребенок в семье, при этом первый весил 4 кг, а остальные еще больше). У девочки были проблемы со здоровьем, но через год она весила 9 кг при росте 74 см (норма) и была относительно здорова. Таким образом, ускоренное внутриутробное развитие компенсировалось замедлением постнатального. Максимальная масса, занесенная в книгу рекордов Гиннеса, была у ребенка из Италии, родившегося в 1955 году, и составляла 10 кг 200 г.
ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА
NB! Глобальные теории тератогенеза всегда были основаны на наиболее «модных» направлениях медицины.

1. Самые первые по времени возникновения – так называемые «гибридные» теории. Их суть: пороки возникают в результате сожительства человека и животных. 100-летний период процветания этих взглядов продолжался до середины XVIII века. Эти теории, кстати, не противоречили господствовавшему тогда преформизму, так как заранее предопределенное нормальное развитие можно было нарушить дьявольским промыслом или порочным кровосмешением с животными.

2. В начале ХХ века причинами уродств объявлялись психическая неустойчивость и сифилис.

3. В первой трети ХХ века к таковым относили инфекции и нарушения гормональной регуляции организма матери.

4. С середины ХХ века, особенно в 1960-1970-е годы исключительное значение придавалось генетическим причинам.

5. В 1980-х годах на первый план были выдвинуты экологические причины.

Любое из этих воздействий вызывает пороки развития, но все они вместе не объясняют и 40% случаев возникновения врожденных уродств. К настоящему времени утвердилась точка зрения о чрезвычайной полифакториальности ВП. Факторов тератогенеза очень много, и они с трудом или вообще не поддаются классификации.
Генетические факторы

(определяют около 30% пороков)

Доказано, что эмбрионы человека, спонтанно абортированные на ранних этапах развития, имеют хромосомные дефекты. Известно около 60 типов хромосомных и генных синдромов, ведущих к многочисленным ВП или гибели плода. И лишь на 15–20% первопричины этих нарушений более или менее успешно могут быть объяснены токсическими воздействиями, контрацептивными препаратами, инфекциями или радиационным фоном. Нарушения в геноме могут быть разделены на две группы:

1. Хромосомные дефекты, возникающие на стадии формирования гамет.

Примеры: а) синдром Дауна (лишняя хромосома в 21-й паре). Проявления: умственная отсталость, характерная внешность, пороки сердца. С возрастом матери вероятность развития даунизма возрастает.

б) синдром Клайнфельтера (лишняя Х-хромосома (ХХУ). Основные проявления – недоразвитие семенников, стерильность, небольшая задержка умственного развития.

2. Наследственные дефекты развития и чисто генетические аномалии (10 – 15%) от общего числа врожденных патологий.

Примеры: а) ахондропластическая карликовость (нормальное туловище при укороченных конечностях);

б) синдром Роберта (редукция конечностей, расщепленное небо, сильное отставание в умственном развитии).

Экзогенные факторы
1. Агенты, вызывающие генные мутации:

  • Ионизирующая радиация;

  • Искусственные лекарственные препараты.

2. Факторы, нарушающие гаметогенез.

В «цивилизованных» странах резко возросла роль техногенных факторов, которые вызывают бесплодие супружеских пар. Так, на сперматогенез влияют не только

  • Алкоголизм (страдают клетки Лейдига, снижается продукция тестостерона, нарушается сперматогенез);

  • Курение (снижается количество и подвижность спермиев); но и

  • Бесконтрольное использование мобильных телефонов (постоянное их ношение на поясе даже без учета разговоров через один год снижает показатели спермы на 20 –30%).

Следующая группа на первый взгляд безобидных факторов связана с нарушением температурного режима в гонадах:

  • Посещение сауны (при t0 =850 резко падает количество и качество спермиев. К норме эти показатели возвращаются только через 5 недель.)

  • Инфекционные заболевания (при t0=380 и выше происходит ухудшение качества семенной жидкости. Возвращение к норме происходит через 5 месяцев).

  • Длительное сидение за компьютером (4-5 часов подряд без перерыва также приводит к перегреванию с соответствующими последствиями).

  • Длительное вождение автомобиля, особенно с подогревом сиденья.

  • Плотно облегающее белье.

  • Заболевание паротитом (если сопровождается воспалением яичка – орхитом может привести к полному бесплодию).

  • Поднятие тяжестей (при предрасположенности может привести к варикоцеле – расширению вен семенных канатиков).

Специфика влияния внешних факторов на оогенез состоит в том, что к началу репродуктивного периода у женщины яйцеклетки находятся в состоянии первого блока мейоза, который снимается гормонально, а далее наступает второй блок мейоза, который снимается оплодотворением после овуляции. Поэтому основными факторами, влияющими на созревание яйцеклетки, являются нарушения овуляции и гормональные нарушения. Они же, в свою очередь, могут быть вызваны воспалительными заболеваниями; ранней половой жизнью, абортами, медикаментами, диетами и пр. Большую роль играют алкоголизм и курение (см. файл «Влияние курения и алкоголя»).

3. Факторы, нарушающие эмбриогенез.

Биологические

А. Вирусы:

  • Вирус краснухи (в 1963–1965 г.г. в США эпидемия краснухи привела к гибели 20 000 плодов и рождению 30 000 больных детей) В первые 5 недель развития вызывает гибель плода, затем – катаракту, болезни сердца и глухоту.

  • Цитомегаловирус. Для ранних зародышей – гибель, на более поздних стадиях – слепота, глухота, церебральный паралич, снижение умственного развития.

  • Вирус простого герпеса (!!!!) – то же.

Б. Бактерии:

Treponemapallidum (бледная спирохета) – возбудитель сифилиса. Ранние зародыши приводит к гибели, у более поздних развивается глухота.

В. Простейшие. Toxoplasmagondii возбудитель токсоплазмоза. Болеют кошки и кролики, женщины являются бессимптомными носителями. Проявляется привычными выкидышами, если ребенок все же рождается, то с поражениями мозга и глаз.

Г. Вещества растительного происхождения.

  • Алкоголь (в т.ч. пиво). На ранних этапах развития его действие проявляется в виде алкогольного синдрома (уродства нервной трубки, дисплазия мозжечка, уменьшение размеров лицевого черепа, микрофтальмия, гипоплазия верхней губы и т.п.). Такие дети часто рождаются у хронических алкоголичек. На более поздних этапах употребление более 50–85 г в сутки ведет к отставанию ребенка в умственном и физическом развитии.

  • Кофеин. Неумеренное потребление кофе задерживает оссификацию (формирование костной ткани), ведет к недоразвитию почек, уменьшению массы внутренних органов, недоразвитию затылочной кости.

  • Хинин вызывает глухоту.

  • Алкалоиды чемерицы вызывают тяжелые неврологические поражения, включая циклопию и отсутствие гипофиза, что вызывает гибель после рождения.

Химические

  1. Соединения ртути и свинца. В истории человечества известно много примеров массовых рождений детей с ВП, спровоцированных этими соединениями.

  • В Японии в 1965 г. большие объемы ртути попали в озеро, после чего, пройдя через пищевые цепочки, ртуть попала в рыбу, которой питалось население. Результат – массовые рождения младенцев с поражениями головного мозга и слепотой.

    • В Ираке в 1972 году хлеб из пшеницы, обработанной разрешенным на тот момент фунгицидом – метилртутью, привел к массовым тяжелым поражениям головного мозга плодов.

    • Соединения свинца вызывают спонтанные аборты, мертворождения, поражения репродуктивной системы данного и следующего поколений. Одна из гипотез о причинах падения Римской империи основана на факте широко распространенного обычая хранить вино в свинцовых сосудах.

  1. Дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ). Этот широко применяемый (в виде дуста) в середине ХХ века пестицид долгое время считался нетоксичным для теплокровных. Им щедро опыляли поля и огороды, в том числе и в нашей стране. За 25 лет в мире его было произведено 1,5 млн тонн. В природе из реализованного количества сохранилось примерно 2/3, т.е. около 1 млн тонн. В гидросфере – около 1000 тонн, в атмосфере в одном м3 воздуха в любом месте планеты содержится около 1 млрд молекул. Но основная доля ДДТ (95%) в организм человека поступает с пищевыми продуктами. Вызывает системные нарушения развития, приводящие к гибели плода.

NB! В Алтайском крае, несмотря на декларируемую экологическую чистоту нашего региона, загрязненность почвы пестицидами одна из самых высоких в России. Многие тонны их погребены по границам полей еще с 60-х–70-х годов прошлого века, многие содержатся в не охраняемых и не оборудованных для этого складах.

  1. Лекарственные препараты.

  • 13–цис-ретиноевая кислота (аналог витамина А). В 1980-е годы широко применялась в качестве основы препарата против угрей (аккутана). Вызывает такие ВП как отсутствие ушей или их дефекты, отсутствие или уменьшение челюстей, расщепленное небо, аномальная артериальная дуга, неполноценный тимус и аномалии ЦНС. Все это –результат подавления миграции клеток нервного гребня.

  • Талидомид. В 1960-е годы использовался как слабый транквилизатор и в США рекомендовался беременным женщинам. В результате, прежде чем спохватились, родилось около 7000 дефектных детей с так называемой фокомелией (отсутствием или укорочением длинных костей, нерасхождением фаланг конечностей, что делало их похожими на ласты). Эти пороки сопровождались пороками сердца, отсутствием ушей и деформацией кишечника. Удалось установить критические периоды действия талидомида: на 20-й–36-й дни после зачатия прием всего лишь одной таблетки приводил к дефектам конечностей от полного их отсутствия до «ластов». На 34-й –38-й дни прием талидомида вызывал дефекты уха. Чувствительность животных оказалась видоспецифичной: крысы и мыши не реагировали, а кролики и обезьяны реагировали, но по-разному. У обезьян развивались дефекты как у человека, а у кроликов – другие уродства.

  • Аспирин. Прием аспирина во время беременности вызывает аномалии длинных трубчатых костей конечностей.

  • Витамин А (!). Вызывает аномалии скелета (расщепление нижней челюсти, неба, микростомия, лишнее ребро).

Эти сравнительно немногочисленные примеры далеко не исчерпывают все многообразие тератогенных агентов. Огромное количество наблюдений и экспериментов позволили вывести следующие закономерности:

1. Самые разные физические, химические и биологические факторы вызывают однотипные нарушения. Например, за 40 лет исследований выяснилось, что анэнцефалию вызывают

  • Генетические нарушения;

  • Физические факторы (радиация, ультрафиолетовое излучение;

  • Химические факторы (введение в организм матери красителей, недостаток или избыток кислорода, тяжелые металлы, соли лития);

  • Лекарственные препараты, гормоны, ФАВ (избыток витамина А, инсулина, кофеина, глюкозы);

  • Физиологическое состояние матери (голодание, охлаждение, инфекции).

Установлено также, что одна и та же аномалия может спонтанно возникать у

–мутантных животных;

–под воздействием большого спектра веществ и условий;

– при нормальном развитии.

  1. Одно и то же вещество может, как вызывать аномалии развития, так и уменьшать риск их возникновения. Так, например, у мышей с мутацией, ведущей к дефектам нервной системы в 60% случаев можно уменьшить частоту их возникновения введением витамина А (хотя мутация не связана с его метаболизмом). В других случаях витамин А может выступать в качестве тератогена (см. выше).

  2. Одна и та же аномалия может быть компенсирована большим спектром веществ и воздействий самой разной природы. Например, влияние мутации у мышей (см. предыдущий пример), может быть снижено кроме витамина А также введением фолиевой кислоты, поливитаминов, мочевины, ингибиторов синтеза ДНК.

  3. Тератогенные воздействия видоспецифичны, поэтому благоприятные результаты испытаний новых синтетических препаратов на тестовых животных (с целью проверки их тератогенной безопасности) не могут служить основанием для успокоения.

  4. Один и тот же порок может быть результатом совокупного действия множества причин, как со стороны плода, так и со стороны матери и плаценты.

Например, гидроцефалию могут вызвать более 20 факторов:

со стороны плода

– генетические и хромосомные нарушения;

– врожденные пороки (анэнцефалия, аномалии развития сердца и т.п.);

– гемолитические заболевания, связанные с несовместимостью крови родителей;

– инфекции (малярия, токсоплазмоз, краснуха, сифилис, цитомегаловирус);

– радиация;

–изменения давления околоплодной жидкости;

со стороны матери

– употребление наркотиков, алкоголизм;

–предшествующие аборты, курение;

–иммунологические факторы;

–строение матки;

–гломерулонефрит;

–гипертония;

– эпилепсия;

– метаболические дефекты;

со стороны плаценты (связь мать–плод)

– маточно-плацентарная циркуляция крови;

– аномальная имплантация эмбриона;

– нехарактерное положение плаценты;

– метаболические нарушения;

– изменения васкуляризации;

– инфаркт плаценты;

– развитие гемангиомы;

– слишком быстрое созревание.

Наблюдаемая эквифинальность тератогенеза связана со свойствами самого эмбриона, а именно с его чувствительностью к различным типам воздействий в определенные периоды развития.

МЕХАНИЗМЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА

Сопоставление времени развития пороков и аномалий и процессов развития плода привело к открытию механизмов тератогенной чувствительности зародыша (например, к действию талидомида).

Критические периоды
Были обнаружены при анализе множества статистических данных. Это те периоды, в течение которых зародыш особенно чувствителен к действию тератогенных агентов.

  • Первый критический период – от оплодотворения до 12 недели развития, особенно первые 11-12 дней.

В это время самые разные тератогенные воздействия могут привести к значительным изменениям в хромосомном аппарате клеток, нарушить процесс имплантации и в конечном итоге погубить эмбрион. Но на этом этапе тератогены не могут стать причиной пороков развития, так как зародыш спонтанно абортируется. В эти сроки укладываются следующие критические периоды:

  1. Гаметогенез (формирование дефектных гамет) – происходит еще до начала существования зародыша.

  2. Первый критический период – от оплодотворения до 12 недели развития, особенно первые 11-12 дней.

  3. Развитие бластоцисты и имплантация – от оплодотворения до 11-12-го дня; особенно критичны 5-6-й дни.

  4. Период органогенезов и плацентация – 3-8-я недели, особенно критичны 3-4-я недели - начало формирования плаценты и хориона. В это время закладывается большинство структурных дефектов, имеет решающее значение для формирования ВП. При этом для каждой системы органов существуют свои критические сроки:

  • Для нервной системы – 2-я–6-я недели;

  • Для сердца – середина 3-й – середина 6-й недель;

  • Для конечностей и глаз – 4-я – 8-я недели;

  • Для зубов, неба, наружных гениталий – конец 6-й – 12-я недели;

  • Для уха – 4-я – 12-я недели.

В это время зародыш наиболее уязвим.

Аномалии мозга, глаз, наружных гениталий и т.п. могут возникнуть и в другие сроки, но они принимают характер относительно небольших анатомических и физиологических дефектов.

  • Второй критический период

- 15-20 недели беременности - усиленный рост головного мозга;

- 20-24 недели - становление системы кровообращения, свертываемости крови, ЦНС и др.

Возникают не уродства, а внутриутробные заболевания.

  • Третий критический период

- 28-34 недели беременности. Повреждающие воздействия могут привести к преждевременным родам, рождению маловесных, слабых и мертвых детей.

NB! Время возникновения пороков органов совпадает со сроками их морфологической дифференцировки – это периоды крайне неустойчивого состояния детерминации тканей и клеток, при котором тератогенное воздействие обязательно ведет к патологии. В критический период любое воздействие, даже не очень значительное, приведет к серьезным нарушениям, тогда как в иное время устойчивость зародыша позволяет сохранить нормальный ход развития даже при сильных воздействиях.
Клеточные механизмы тератогенеза
В основе процесса дифференцировки лежат межклеточные взаимодействия различной природы. Как мы уже знаем, каждая клетка получает информацию об изменении ситуации в развивающемся органе и постоянно корректирует свое поведение вплоть до активации дифференцировочных (Нох-) генов (позиционная информация). Источником и носителем такой информации могли бы быть следующие явления и процессы:

1. Химические:

  • Диффузия морфогенов, (точнее, их градиент) основанная на пошаговой реализации генома. Однако если бы пошаговая или разветвленная программа существовала, то невозможны бы оказались эмбриональные регуляции, а гибель отдельных клеток, которая происходит постоянно, привела бы к недоразвитию отдельных частей и систем зародыша. Кроме того ситуация в зародыше очень быстро меняется, и такие градиенты не могли бы долго существовать.

  • Индукционные взаимодействия (считается, что они химической природы). Они определяют общее направление дифференцировки, следовательно, их нарушения, особенно, директивных индукций либо останавливают развитие, либо несовместимы с жизнью, если эмбриогенез все-таки завершился.

2. Внеклеточный матрикс. Но он не подходит по причине быстро меняющейся ситуации в зародыше.

3. Физические:

В первую очередь структурно-топологические, основанные на механических свойствах пластов и клеток и их взаимодействиях. Мы уже говорили о роли этих факторов в раннем развитии.

По современным представлениям именно нарушения этих взаимодействий лежат в основе тератогенеза.

Эти биомеханические взаимодействия между клетками (натяжение – сжатие, сгущение –разрежение, количество соседей, наличие или отсутствие контактов и т.д.) связаны с изменениями формы клеток и, следовательно, конфигурации клеточного пласта. Например, при нейруляции клетки меняют форму из веретеновидной на колбовидную, и происходит сворачивание нервной трубки. При этом изменяются свойств мембраны и цитоскелета. Возможный путь:

изменение биомеханической ситуации в пласте → ионные каналы (изменение положения, проницаемости) → цитоскелет → биохимические реакции → ионный состав цитоплазмы →позиционный сигнал. При этом также меняется и форма клеток. Стоит изменить биомеханическую ситуацию для группы клеток, заблокировать ионные каналы, нарушить организацию цитоскелета, как закладка органа будет нарушена или изменена.

Например, передозировка тазепама → деполяризация цитоскелета эмбриональной клетки → изменение формы клетки → изменение механической ситуации в пласте → активация или блокировка механозависимых ионных каналов → нарушение восприятия клетками позиционного сигнала → нарушение «понимания» позиционной информации → топологические отклонения в экспрессии дифференцирующих генов (не там, где надо активируются) → аномалии.

Этот механизм доказан для такого порока развития как голопрозэнцефалия (неразделение полушарий головного мозга) Критический период – 21-й–26-й дни после оплодотворения (всего около 120 часов). Выделяют три формы этого дефекта:

  • Алобарная – полное неразделение полушарий и шарообразная форма головного мозга.

  • Семилобарная – частичное неразделение полушарий.

  • Лобарная – почти полное разделение полушарий с небольшими зонами сращения в передней части. Для каждой формы характерны особые вторичные дефекты лица, связанные с нарушением нейруляции.

Нервная трубка человека формируется в результате трех волн смыкания нервных валиков:

А) каудальная волна (задний и спинной мозг) – спереди назад;

Б) ростральная волна (средний и промежуточный мозг) – вперед;

В) навстречу второй (передний мозг) – назад.

Клетки в этот период механочувствительны, и сам эмбрион наиболее уязвим для тератогенных воздействий. Любой агент, блокирующий ионные каналы или деполяризующий цитоскелет, вызовет голопрозэнцефалию

на 21-й–22-й день – алобарную форму;

на 22-й–23-й день – семилобарную;

на 23-й– 26-й день лобарную.




написать администратору сайта